Когда в новостях появляется сообщение о новом лекарстве, которое «произвело революцию» или «впервые в истории», у многих возникает естественный вопрос: а почему это заняло так долго? Почему мы умеем отправлять зонды к Юпитеру, редактировать гены и обучать нейросети писать стихи, а лекарство от болезни Альцгеймера — всё ещё «в разработке»? Иногда кажется, что наука намеренно тянет время, а фармацевтические компании — тем более: им ведь выгоднее продавать старые препараты, чем создавать новые.

Эта картина далека от реальности. Создание лекарства — один из самых долгих, дорогих и рискованных процессов в современной науке и промышленности. Не потому, что кто-то мешает, а потому, что каждый шаг оправдан опытом, в том числе — горьким. Опытом, в котором спешка стоила людям здоровья и жизней. Чтобы понять, почему от идеи до аптеки проходит в среднем 10–15 лет, нужно пройти этот путь шаг за шагом — от первой молекулы на экране компьютера до таблетки в руках пациента. Вы увидите, что каждый этап нельзя пропустить без ущерба для безопасности и что «ускорение» здесь — не вопрос желания, а вопрос фундаментальных ограничений биологии.

Идея и доклинические исследования: почему то, что работает в пробирке, редко работает в организме

Всё начинается с мишени. Мишень — это молекула в организме, с которой должно взаимодействовать лекарство: белок, фермент, рецептор, ионный канал. Нужно понять, какая именно молекула участвует в развитии болезни и можно ли на неё воздействовать. На этом этапе учёные анализируют тысячи публикаций, проводят эксперименты на клетках и животных, чтобы доказать: да, блокировка этого фермента действительно замедляет развитие болезни. Этот этап может занять 2–4 года, и в нём ничего не гарантировано. Многие многообещающие мишени оказываются тупиками: блокировка белка в пробирке не воспроизводит эффект в живом организме, или выясняется, что белок выполняет критически важные функции, и его блокировка смертельна.

Когда мишень подтверждена, начинается поиск молекулы — кандидата в лекарство. Сегодня для этого используют высокопроизводительный скрининг: автоматические системы проверяют десятки тысяч, иногда миллионы соединений, чтобы найти те, которые связываются с мишенью. Этот процесс может занять от нескольких месяцев до двух лет. Но найти молекулу, которая связывается с мишенью, — это только начало. Она должна ещё соответствовать множеству критериев, чтобы стать лекарством.

Адекватность молекулы проверяют в доклинических исследованиях — серии экспериментов на клетках, тканях и животных. Сначала — на культурах клеток: проверяют, что молекула действительно блокирует мишень и не убивает клетки в терапевтических концентрациях. Затем — на животных: мышах, крысах, собаках, иногда monkeys. На животных оценивают фармакокинетику — что делает организм с препаратом: как всасывается, распределяется по тканям, метаболизируется в печени и выводится. Важно знать период полувыведения — время, за которое концентрация препарата в крови снижается вдвое. Если препарат выводится за 30 минут, его нужно принимать каждые полчаса — что нереалистично. Если он накапливается и не выводится, это риск токсичности.

Доклинические исследования также оценивают токсичность. Острая токсичность — что происходит при однократном приёме больших доз. Хроническая токсичность — при длительном приёме. Канцерогенность — вызывает ли препарат рак. Тератогенность — вызывает ли пороки развития у плода. Мутагенность — повреждает ли ДНК. Репродуктивная токсичность — влияет ли на способность иметь детей. Эти исследования проводятся на двух видах животных (обычно грызуны и не грызуны) и занимают от 1 до 3 лет.

Почему так долго? Потому что биология не торопится. Опухоль у мыши растёт неделями. Печень реагирует на токсин месяцами. Развитие плода занимает 20 дней у мыши и 60 дней у крысы. Чтобы оценить, вызывает ли препарат хроническое заболевание печени при полугодовом приёме, нужно… полгода приёма. И ещё время на анализ. Сократить это нельзя — можно лишь проверять несколько препаратов параллельно, что и делают.

Вы можете задать вопрос: а зачем вообще животные? Разве нельзя заменить их компьютерными моделями? Заменить — пока нет. Компьютерные модели становятся всё лучше, но живой организм содержит около 37 триллионов клеток, десятков типов, взаимодействующих через тысячи сигнальных путей. Ни одна модель не учитывает всё. То, что работает в пробирке, часто не работает у мыши. То, что работает у мыши, часто не работает у человека. Эта разница — не недостаток моделей, а фундаментальное свойство биологических систем. Человек и мышь разделились 90 миллионов лет назад, и наши биохимические системы, хотя и похожи, отличаются в деталях, которые иногда оказываются критическими.

Из 5000–10 000 соединений, проходящих доклиническую проверку, только около 250 доходят до клинических исследований на людях. Это 2–5%. Остальные отбраковываются: слишком токсичны, слишком нестабильны, плохо всасываются, метаболизируются слишком быстро, не показывают достаточной эффективности у животных. Каждый отбракованный препарат — это годы работы и миллионы долларов, которые не привели к результату. Но это не провал — это фильтр, который не пропускает к людям то, что может им навредить.

Клинические испытания на людях: три фазы проверки, которые невозможно ускорить

Если препарат прошёл доклинические исследования и показал безопасность у животных, начинается клиническая фаза — испытания на людях. Это самый долгий, дорогой и критический этап. Именно здесь решается, станет ли молекула лекарством или останется ещё одним несбывшимся обещанием. Клинические испытания делятся на три фазы, каждая из которых отвечает на свой вопрос.

I фаза отвечает на вопрос: безопасен ли препарат для человека? В ней участвуют 20–100 человек — обычно здоровые добровольцы, иногда пациенты с terminal стадией заболевания, для которых нет других вариантов. Цель — определить, как препарат всасывается, распределяется, метаболизируется и выводится у человека, какие дозы безопасны и какие побочные эффекты возникают. I фаза обычно длится несколько месяцев до года. На этом этапе препарат впервые попадает в человеческий организм, и всё, что было предсказано на животных, проверяется в реальности.

Различия между животными и человеком бывают поразительными. Талидомид — классический и самый трагичный пример. Этот препарат был синтезирован в 1957 году в Западной Германии как седативное средство и средство от утренней тошноты у беременных. Он прошёл доклинические испытания на животных и показал отличную переносимость — мыши и крысы могли принимать огромные дозы без видимых последствий. Но у людей талидомид оказался сильнейшим тератогеном — веществом, вызывающим пороки развития. В 1958–1962 годах родилось около 10 000 детей с тяжёлыми пороками развития — фокомелией (недоразвитием конечностей, «ластообразными руками и ногами»), пороками сердца, глаз, ушей. Препарат был отозван в 1961 году, но ущерб уже был нанесён. Именно талидомидовая катастрофа привела к созданию современных систем контроля лекарств и обязательным клиническим испытаниям в три фазы. Талидомид прошёл «доклинику» на животных — и животные его прекрасно перенесли. Человек — нет.

II фаза отвечает на вопрос: работает ли препарат при заболевании и какая доза эффективна? В ней участвуют 100–500 пациентов с заболеванием, для которого препарат предназначен. Это первое испытание на людях с болезнью, и именно здесь часто выясняется, что препарат, который прекрасно работал у мышей, не работает у человека. Около 30% препаратов проваливаются на II фазе — чаще всего из-за недостаточной эффективности. Препарат может быть безопасен, но просто не оказывать нужного действия.

Случай с препаратом от болезни Альцгеймера таренфлурбилом — показателен. Таренфлурбил — производное флурбипрофена, которое в доклинических исследованиях и в I фазе показало способность снижать продукцию бета-амилоида — белка, образующего бляшки в мозге при болезни Альцгеймера. В исследовании II фазы, опубликованном в 2008 году и охватившем 210 пациентов, таренфлурбил показал тенденцию к замедлению когнитивного снижения у пациентов с лёгкой формой болезни. Но в крупном исследовании III фазы, охватившем 1684 пациента и опубликованном в 2010 году, таренфлурбил не показал никакого эффекта. Миллиарды долларов и годы работы — впустую? Нет. Они показали, что мишень, на которую был нацелен препарат, недостаточна для лечения болезни Альцгеймера. Это не провал — это знание, которое направляет дальнейшие исследования.

III фаза отвечает на вопрос: лучше ли препарат, чем существующее лечение, и каков его профиль безопасности у большого числа пациентов? Это масштабное двойное слепое рандомизированное исследование, в котором участвуют сотни и тысячи пациентов в десятках клиник по всему миру. Препарат сравнивается со стандартом терапии или плацебо. Ни пациенты, ни врачи не знают, кто получает препарат, а кто — контроль. Это необходимо для исключения субъективного фактора: если врач знает, что пациент получает новый препарат, он может подсознательно оценивать его лучше. Если пациент знает, что получает плацебо, он может чувствовать себя хуже. Двойное слепое устраняет обе эти предвзятости.

III фаза — самая долгая и дорогая часть разработки. Она может длиться от 2 до 5 лет. Почему так долго? Потому что нужно время, чтобы препарат подействовал. Препарат от гипертонии нужно принимать месяцами, чтобы увидеть снижение давления и убедиться, что оно держится. Препарат от онкологического заболевания нужно принимать годами, чтобы оценить выживаемость. Препарат от болезни Альцгеймера — тоже годами, потому что болезнь прогрессирует медленно, и чтобы увидеть разницу между препаратом и плацебо, нужно как минимум 18 месяцев наблюдения. Ремоделирование сердца после инфаркта занимает 6 месяцев. Профилактика тромбозов — 12–24 месяца. Замедление прогрессирования рассеянного склероза — 2–3 года. Биология определяет темп, и никакие деньги и технологии не могут заставить опухоль сокращаться быстрее или сердце восстанавливаться за неделю.

III фаза также выявляет редкие побочные эффекты, которые не были видны на меньших выборках. Если побочный эффект встречается у 1 из 10 000 пациентов, то в исследовании I фазы с 50 добровольцами вероятность его обнаружить составляет около 0,5%. В исследовании II фазы с 300 пациентами — около 3%. В исследовании III фазы с 3000 пациентами — около 26%. Чтобы с вероятностью 95% обнаружить побочный эффект с частотой 1 на 10 000, нужно включить в исследование около 30 000 пациентов. Именно поэтому некоторые побочные эффекты обнаруживаются только после выхода препарата на рынок — когда его начинают принимать сотни тысяч или миллионы людей. Это не признак халатности — это статистическая неизбежность.

Рошепрозумаб — препарат, который иллюстрирует эту проблему. Это моноклональное антитело против CD28, разработанное для лечения ревматоидного артрита. В доклинических исследованиях на животных — включая обезьян, ближайших к человеку по иммунологии — препарат показал отличную переносимость. В I фазе на здоровых добровольцах — тоже. Но в 2006 году, в первом исследовании I фазы с участием пациентов (не здоровых добровольцев, а людей с ревматоидным артритом), препарат вызвал каскадную реакцию: у всех шести пациентов, получавших препарат, развился цитокиновый шторм — жизнеугрожающее состояние с лихорадкой, падением давления, поражением лёгких и почек. Все шестеро оказались в реанимации. Один из них провёл в коме три недели. Препарат был немедленно отменён. Это событие, известное как «с incidentом в Northwick Park», стало одним из самых серьёзных предупреждений о том, что доклинические модели, даже на приматах, не гарантируют безопасности у человека.

Около 50–60% препаратов, доходящих до III фазы, проваливаются. Они либо не показывают преимущества над существующим лечением, либо выявляются серьёзные побочные эффекты, которые не были видны на меньших выборках. Каждый провал III фазы — это 5–10 лет работы и сотни миллионов или миллиарды долларов. Но это та цена, которая платится за то, чтобы не пустить в аптеки препарат, который не работает или опасен.

Иногда, правда, исследования удаётся ускорить. Вакцины от COVID-19 — беспрецедентный пример. Обычно разработка вакцины занимает 10–15 лет. МРНК-вакцины от COVID-19 были разработаны, испытаны и одобрены за менее чем год. Как это стало возможным? Не потому, что этапы были пропущены. Все три фазы клинических испытаний были проведены — но параллельно, а не последовательно. Обычно фазы идут одна за другой: завершилась I фаза — проанализировали результаты — начали II фазу — завершили — начали III. При COVID-19 фазы были совмещены по времени: I фаза ещё продолжалась, а II уже начиналась. III фаза с 30 000–40 000 участников началась, когда ещё не были полностью завершены I и II. Это было рискованно — если бы препарат провалился на ранней фазе, затраты на поздние были бы потеряны. Но пандемия оправдала риск. Кроме того, фундаментальные исследования мРНК-технологии велись более 15 лет до пандемии — «один год» разработки вакцины на самом деле опирался на десятилетия предыдущей работы.

Регистрация, производство и фармаконадзор: почему даже после испытаний процесс не заканчивается

Если препарат успешно прошёл III фазу, результаты подаются в регулятор — FDA в США, EMA в Европе, Минздрав в России. Регулятор анализирует все данные: десятки тысяч страниц отчётов, данные о безопасности, эффективности, качестве производства. Этот процесс может занять от 6 месяцев до 2 лет. Регулятор может одобрить препарат, запросить дополнительные данные, отказать в регистрации. Иногда регулятор требует проведения дополнительного исследования IV фазы — постмаркетингового наблюдения, которое продолжается уже после выхода препарата на рынок.

Регистрация — не формальность. Регулятор оценивает не только эффективность, но и соотношение пользы и риска. Препарат может быть эффективным, но если его побочные эффекты слишком серьёзны, он не будет одобрен. Розиглитазон — препарат от диабета 2 типа, который снижал уровень глюкозы, но увеличивал риск инфаркта на 43% (по данным метаанализа, опубликованного в New England Journal of Medicine в 2007 году), был отозван с рынка в Европе и строго ограничен в США. Рофекоксиб (Vioxx) — противовоспалительный препарат, который снижал риск желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с традиционными НПВС, но увеличил риск инфаркта и инсульта. Он был отозван в 2004 году после 5 лет на рынке. По оценкам, рофекоксиб стал причиной 88 000–140 000 случаев инфаркта в США за это время. Эти случаи привели к ещё более строгому контролю безопасности после выхода препарата на рынок.

Производство лекарств — отдельная история. Фармацевтическое производство должно соответствовать стандартам GMP (Good Manufacturing Practice) — это десятки страниц правил, регламентирующих всё: от чистоты воздуха в производственных помещениях до квалификации персонала, от валидации оборудования до отслеживаемости каждой партии сырья. Каждая партия препарата проверяется на соответствие спецификациям: содержание действующего вещества, чистота, растворимость, стабильность. Препарат должен сохранять свои свойства в течение всего срока годности — обычно 2–3 года. Для этого проводятся исследования стабильности при разных температурах и влажности, которые занимают месяцы и годы.

Вы можете задаться вопросом: почему нельзя просто масштабировать производство, как в любой другой промышленности? Потому что в фармацевтике ошибка в производстве может стоить жизней. В 2012 году в США разразился скандал из-за заражения стероидных инъекций грибком, произведённых одной из фабрик. Инфекции вызывали менингит — воспаление оболочек мозга. Пострадали 753 человека, 64 умерли. Причина — нарушение стандартов стерильности. Это не единственный пример: каждый год FDA публикует предупреждения и отзывает десятки партий препаратов из-за производственных проблем. Производство лекарств — это не просто «сделать таблетку», это сложнейший процесс, в котором каждая деталь может быть вопросом жизни и смерти.

После выхода препарата на рынок начинается фармаконадзор — мониторинг безопасности препарата в реальной практике. Врач и пациенты могут сообщать о побочных эффектах в национальные системы (в России — Росздравнадзор, в США — FDA MedWatch, в Европе — EudraVigilance). Эти сообщения анализируются, и если выявляется сигнал — неожиданная или серьёзная нежелательная реакция, — регулятор может инициировать дополнительное исследование, ограничить показания, изменить инструкцию или отозвать препарат.

Фармаконадзор иногда выявляет побочные эффекты, которые не были обнаружены в клинических испытаниях, потому что в реальной жизни препарат принимают пациенты, которые были бы исключены из клинического исследования: пожилые, с сопутствующими заболеваниями, принимающие другие лекарства. Цизаприд — препарат, стимулирующий моторику кишечника, использовался с 1980-х годов для лечения рефлюкс-эзофагита. В клинических испытаниях он показал хорошую переносимость. Но после выхода на рынок выяснилось, что у пациентов, принимающих цизаприд одновременно с определёнными антибиотиками и противогрибковыми препаратами (которые ингибируют фермент CYP3A4), цизаприд накапливается в крови и вызывает удлинение интервала QT и опасные аритмии. За несколько лет были зарегистрированы десятки случаев тяжёлых аритмий, включая летальные. Препарат был ограничен и позже withdrawn в большинстве стран. В клинических испытаниях такие пациенты (с сопутствующими препаратами) обычно исключались, и взаимодействие не было выявлено. В реальной жизни — оказалось критическим.

Сколько стоит и сколько длится: цифры, которые объясняют всё

Теперь, когда мы прошли весь путь, можно подвести итоги. По данным Центра изучения разработки лекарств Университета Тафтса (Tufts CSDD), средняя стоимость разработки одного нового лекарства составляет около 2,6 миллиарда долларов. Эта цифра включает не только прямые затраты на исследования и испытания, но и капитализированные затраты — упущенную выгоду от того, что эти деньги не были инвестированы в другие проекты в течение 10–15 лет разработки. Время от открытия молекулы-кандидата до выхода на рынок — 10–15 лет. Из 5000–10 000 соединений, проходящих доклиническую проверку, только около 250 доходят до клинических исследований, и лишь около 5 получают одобрение регулятора. Вероятность успеха на стадии клинических исследований — около 12%.

Эти цифры объясняют, почему лекарства стоят дорого. Из тех препаратов, которые доходят до рынка, далеко не все окупаются. Средний препарат за время патентной защиты приносит около 2,5 миллиарда долларов выручки, но распределение крайне неравномерное: небольшое число блокбастеров (с выручкой более миллиарда в год) покрывает убытки от десятков препаратов, которые не окупились. Если бы фармацевтические компании продавали препараты по себестоимости разработки, они бы разорились после нескольких неудач — а неудачных большинство.

Но есть и обратная сторона. Патентная защита длится 20 лет с момента подачи заявки, а поскольку разработка занимает 10–15 лет, фактически компания имеет 5–10 лет, чтобы окупить инвестиции, прежде чем появятся дженерики. После истечения патента цены падают в десятки раз: так, симвастатин, который в 1990-х годах стоил десятки долларов в месяц, сегодня стоит копейки. Это естественный цикл: дорогие новые препараты становятся дешёвыми дженериками, а прибыль от них финансирует разработку следующего поколения лекарств.

Вам может показаться, что 10–15 лет — это слишком долго. Но подумайте вот о чём: каждый месяц этого срока — это фильтр, который не пропускает к вам препарат, который не работает или опасен. Каждый провал — это знание, которое делает следующую попытку точнее. Каждое исследование — это тысячи пациентов, которые согласились участвовать, чтобы будущие поколения получили эффективное лечение. Без этого процесса мы бы вернулись к ситуации, когда лекарства продаются без проверки, а их безопасность определяется постфактум — когда кто-то уже пострадал.

Заключение

Создание нового лекарства — это не «одна таблетка», а результат работы тысяч людей на протяжении более чем десятилетия. Учёные, которые находят мишень. Химики, которые синтезируют молекулы. Фармакологи, которые проверяют их на животных. Врачи и пациенты, которые участвуют в клинических испытаниях. Регуляторы, которые оценивают данные. Инженеры, которые строят производство. Фармацевты, которые проверяют качество. Все они — звенья одной цепи, и каждое звено критически важно.

Этот процесс нельзя ускорить по желанию. Биология диктует свои сроки: опухоль растёт месяцами, сердце перестраивается полгода, нейроны гибнут годами. Безопасность требует проверки на тысячах пациентов, а набор и наблюдение за ними — это годы работы. Редкие побочные эффекты проявляются только при масштабном применении, и статистика неумолима: чтобы поймать эффект с частотой 1 на 10 000, нужно 30 000 пациентов. Никакой ИИ, никакая нейросеть, никакое ускорение не отменяют того факта, что препарат, который вы принимаете, должен быть проверен на реальных людях с реальной болезнью.

Когда в следующий раз вы услышите о новом лекарстве, которое «произвело революцию», помните: за этой революцией стоят 10–15 лет работы, миллиарды долларов, тысячи пациентов в клинических испытаниях и десятки тысяч отбракованных молекул. И каждая отбракованная молекула — это не провал, а вклад в безопасность того препарата, который в итоге дойдёт до аптеки.